Receptorer for endocytose og intracellulær sortering

Forskningens overordnede formål er at opklare cellulære endocytose‑ og sorteringsreceptorers rolle i sygdomsmekanismer. Med focus på LDL‑receptor relaterede receptorproteiner og en gruppe af nyopdagede receptorer (fx cubilin, hæmoglobin scavenger receptoren samt sortilin og andre receptorer af Vps10p‑domæne familien) involveret i transport af bl.a. vitaminer (fx vitamin B12 og vitamin D), enzymer, fedtstoffer, hæmoglobin og neuropeptider. Til undersøgelserne anvendes et bredt spektrum af cellebiologiske, proteinkemiske og molekylærbiologiske teknikker. Hovedlinierne er følgende: 1) Basale receptor‑biologiske undersøgelser, herunder identifikation af bindingsaktive regioner af receptorer og ligander samt karakterisering af receptorinteraktioner i cellemembranen. 2) Oprensning, kloning og sekventering af nye receptorer oprenset ved ligandaffinitetskromatografi. 3) Karakterisering af receptorer og bindingsproteiner ved anvendelse af genteknologiske metoder. 4) Receptorernes rolle i sygdomsprocesser med vægt på aterosklerose, vitaminmangel syndromer og malign invasiv vækst. 5) Udvikling af receptor‑deficiente musemodeller v.h.a. homolog rekombination (gen‑knockout). 6) Udvikling af bioteknologiske anti‑aterosklerotiske lægemiddelkandidater. Perspektiver: Belysning af patogenetiske mekanismer og afdækning af mulige terapeutiske angrebspunkter ved receptordefekter.

Receptorer og coreceptorer for endocytose: Struktur, funktion og patogenetiske aspekter. Udvikling og undersøgelse af nye proteinbaserede lægemiddelkandidater mod åreforkalkning. 

Molekylære mekanismer ved neurodegenerative sygdomme

En række neurodegenerative sygdomme er karakteriseret ved forekomsten af abnorme protein aggregater i de degenererede celler og mutationer i specifikke gener kan udløse sygdommene ved at fremme aggregationen. Forskningen fokuserer på: 1) Mekanismer bag aggregationen af alpha-synuclein, som er involveret i Parkinsons sygdom og demens, hvorledes aggregaterne skader cellerne og måder at hæmme skaderne på. 2) Hvordan p25a fremmer sygelig protein aggregation. 3) Hvordan Parkin proteinet beskytter nerveceller og om proteinets aktivitet hæmmes ved sygelige tilstande. Perspektivet er at afdække mekanismer bag udviklingen af hyppigt forekommende nervecellenedbrydende sygdomme. 

Molekylære mekanismer ved cancer og andre sygdomme

Med udgangspunkt i omfattende proteom‑analyser og en vifte af molekylærbiologiske teknikker identificeres og karakteriseres proteiner, hvis koncentrationsniveau især er afhængig af cellens evne til at dele sig. Disse proteiner kan være involveret i normale cellers transformation til cancerceller. Analyser foretages dels på vævsmateriale i samarbejde med kliniske afdelinger og dels på væv fra modelstudier af p53 knock‑out mus, der spontant danner tumorer. Proteinerne undersøges nøjere for at klarlægge hidtil ukendte, molekylære aspekter af oncogenesen. Indsatsen koncentreres især om en undergruppe af de RNA bindende proteiner (hnRNP), en gruppe af calcium‑bindende proteiner (CREC familien) samt det cellecyklus regulerede protein, endonuclein.

Gen- og protein-regulering i museoocyter og preimplantationsfostre

Gen- og protein-regulering i museoocyter og preimplantationsfostre
Vi studerer tidlig fosterudvikling i pattedyr. Specielt er vi interesseret i oocyte modningen, fertiliseringen, samt den første embryoniske celledeling. Denne korte periode refereres til som den maternelle-zygotiske transition (MZT). I MZT sker et afgørende skift i kontrol af genreguleringen, hvor kontrollen gradvist overdrages fra at være maternel til embryonisk. Specielt er vi interesseret i hvordan embryoet etablerer dannelsen af heterokromatin, og de associerede epigenetiske modifikationer. Vi benytter en kombination af molekylær og biokemiske teknikker, samt avancerede mikromanipulationsteknikker til at undersøge de udvalgte gener i embryoniske celler. Visionen med forskningen er at identificere gener, der medvirker til at regulere udviklingen fra maternel til zygotisk kontrol. Fejl i disse reguleringstrin medfører ufrivillig barnløshed, og forskningens perspektiv er at belyse reguleringsmekanismer i reproduktionsfasen.
En anden del af forskningen koncentrerer sig omkring feltet sygdomsmodeller af P-type ATPase membranproteiner. Mutationer i ATP1A3 genet medfører den arvelige sygdom Rapid-Onset of Dystonia Parkinson (RDP), mens mutationer i ATP1A2 genet medfører den arvelige sygdom Arvelig migræne med halvsidig lammelsesanfald (familiær hemiplegisk migræne type 2) (FHM2). Til disse formål benyttes konditionelle knock-out mus; et design der tillader en celle-specifik eliminering af ATP1A2 og/eller ATP1A3 isoformerne.

Albumin

Potentiale for udvikling af lægemidler: I internationale samarbejder strukturbestemmes genetiske varianter af humant serumalbumin samt fremstilles rekombinante mutanter af proteinet. Isoformerne bruges til detaljerede undersøgelser af albuminets særlige ligandbindende egenskaber, dets antioxiderende og enzymatiske egenskaber samt dets stabilitet. Perspektivet er at blive i stand til at udvikle albuminformer med særlige terapeutiske egenskaber.

Redox regulering af proteiners aktivitet

Reaktive oxygenarter, som er en gruppe af meget reaktive iltforbindelser, menes at spille en væsentlig rolle i aldring samt en lang række sygdomme - herunder gigt, aterosklerose og neurodegenerative sygdomme. Disse reaktive iltforbindelser har evnen til at introducere irreversible kemiske modifikationer i biomolekyler og kan herved ødelægge den naturlige funktion af disse. Nyere forskning har dog gjort det klart, at reaktive oxygenarter også spiller en væsentlig rolle under normale fysiologiske betingelser. De er således involveret i cellekommunikation og cellevækst. Under normale betingelser er der derfor en delikat balance imellem reaktive oxygenarter og de mekanismer i kroppen som forhindrer modifikation af biomolekyler.

Reaktive oxygenarter kan ligeledes introducere enkelte reversible modifikationer. Forskningens fokus er at beskrive hvorledes disse reversible modifikationer kan benyttes til at regulere proteiners aktivitet. Perspektiverne for forskningen er at klarlægge, hvorledes kroppens proteiner responderer under sygdomme, hvor reaktive oxygenarter spiller en væsentlig rolle i ætiologien. Forskningen benytter en lang række analysemetoder baseret på proteinkemi, molekylærbiologi samt cellebiologi.